ความสัมพันธ์ของพหุสัณฐานของยีน CYP3A5, CYP2C19, SLC22A1, ABCB1 และปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมกับการตอบสนองต่อยาอิมาตินิบในผู้ป่วยโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบมัยอีลอยด์ชาวไทย

Abstract

โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบมัยอีลอยด์ (CML) เป็นโรคมะเร็งที่สัมพันธ์กับความผิดปกติในการแบ่งตัวของเซลล์มัยอีลอยด์ในไขกระดูก เหตุการณ์ผิดปกติดังกล่าวนี้เกิดจากการแลกเปลี่ยนชิ้นส่วนระหว่างโครโมโซมคู่ที่ 9 และ คู่ที่ 22 ทำให้เกิดโครโมโซมฟิลาเดลเฟีย และนำไปสู่การแสดงออกของยีน BCR-ABL1 ยีนผิดปกติดังกล่าวนี้จะสร้างโปรตีน BCR-ABL1 ซึ่งมีคุณสมบัติของเอนไซม์ไทโรซีนไคเนสที่ทำงานมากอย่างผิดปกติ ท้ายที่สุดความผิดปกติดังกล่าวนี้จะทำให้เซลล์เม็ดเลือดขาวเพิ่มมากขึ้น และเจริญออกมานอกไขกระดูกเข้าสู่กระแสเลือด อาจกล่าวได้ว่าโปรตีน BCR-ABL1 เป็นเป้าหมายหลักในการรักษา CML อิมาตินิบเป็นยาในกลุ่มยับยั้งไทโรซีนไคเนสตัวแรกที่มีคุณสมบัติในการเป็นตัวยับยั้งแบบแข่งขัน และได้รับการรับรองในการรักษา CML ในปี 2001 อย่างไรก็ตามพบว่ามีผู้ป่วย CML ประมาณ 30% ล้มเหลวต่อการตอบสนองต่อรักษา ผลการศึกษาหลายฉบับบ่งชี้ว่าการตอบสนองต่อการรักษาในผู้ป่วยแต่ละรายอาจจะได้รับอิทธิพลจากปัจจัยทางพันธุกรรม และปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรม เมื่อพิจารณาถึงคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาอิมาตินิบ พบว่ายาถูกเปลี่ยนแปลงผ่านเอนไซม์ CYP3A4/CYP3A5 เป็นหลัก ในขณะที่ถูกเปลี่ยนแปลงผ่านเอนไซม์ CYP2C19 และเอนไซม์อื่น ๆ รองลงมา นอกจากนี้ยังมีรายงานการศึกษาระบุว่ายาอิมาตินิบมีคุณสมบัติเป็นซับสเตรตของโปรตีนนำส่งยาเข้าเซลล์ เช่น Solute linked-carrier (SLC) หรือ Organic cation transporter 1 (OCT1) และโปรตีนนำส่งยาออกเซลล์ เช่น ABCB1 หรือ P-glycoprotein (P-gp) การเกิดพหุสัณฐานในยีนเหล่านี้อาจมีผลต่อการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบได้ นอกจากนี้ปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมเช่น อายุ และ เพศ ก็มีรายงานบ่งชี้ว่าส่งผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ และผลการรักษาด้วยยาอิมาตินิบ อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาความสัมพันธ์ในประเด็นดังกล่าวนี้ในกลุ่มประชากรชาวไทย ดังนั้นวัตถุประสงค์ของการศึกษานี้จึงต้องการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรมและปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมกับการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบในผู้ป่วย CML ชาวไทย โดยทำการศึกษาในผู้ป่วย 112 ราย (ผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อยาอิมาทินิบจำนวน 83 ราย และผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อยาอิมาตินิบจำนวน 29 ราย) ณ โรงพยาบาลรามาธิบดี ระหว่างปี พ.ศ. 2554 ถึง พ.ศ. 2560 ทำการเก็บตัวอย่างเลือดจากผู้ป่วยแต่ละราย และตรวจลักษณะพหุสัณฐานของยีน CYP3A5, CYP2C19, SLC22A1 และ ABCB1 ร่วมกับการเก็บข้อมูลทั่วไป และข้อมูลทางคลินิกของผู้ป่วย ทำการวิเคราะห์สถิติเพื่อหาความสัมพันธ์ของปัจจัยที่คาดว่าจะมีผลต่อการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบด้วยสถิติไคว์สแควร์, multiple logistic regression และ cox proportional-hazards regression model พิจารณาระดับนัยสำคัญทางสถิติที่ p-value น้อยกว่า 0.05 ผลการศึกษาด้วยไคว์สแคร์ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างพหุสัณฐานของยีน CYP2C19, ABCB1 และปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมอันได้แก่ อายุ และเพศ กับการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบ ในขณะที่ผลการวิเคราะห์ด้วย multiple logistic regression บ่งชี้ถึงความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่าง CYP3A5*1/*3 และจีโนไทป์ชนิด GG ของ ยีน SLC22A1 กับการไม่ตอบสนองต่อการรักษาของยาอิมาตินิบในผู้ป่วย CML ชาวไทย (adjusted OR = 2.695, 95%CI = 1.052-8.357, p-value = 0.04 และ adjusted OR = 12.933, 95%CI = 1.164-143.761, p-value = 0.037 ตามลำดับ) สอดคล้องกับผลการศึกษาระยะเวลาปลอดเหตุการณ์หรือการรอดชีพด้วย cox proportional-hazards regression model ซึ่งพบความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่าง CYP3A5*1/*1, CYP3A5*1/*3 และจีโนไทป์ชนิด GG ของยีน SLC22A1 กับการไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบในผู้ป่วย CML ชาวไทย (adjusted HR = 3.121, 95%CI = 1.050 – 9.276, p-value = 0.041, adjusted HR = 2.696, 95%CI = 1.113 – 6.529, p-value = 0.028 และ adjusted HR = 6.054, 95%CI = 1.637 – 22.389, p-value = 0.007 ตามลำดับ) โดยสรุปแล้วการศึกษานี้ชี้ให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรมอันได้แก่ พหุสัณฐานของยีน CYP3A5 และ SLC22A1 กับการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบในผู้ป่วย CML ชาวไทย