กระบวนการทางชีวสารสนเทศเชิงโครงสร้างสำหรับการพัฒนายา : ความเข้าใจพื้นฐานระดับโมเลกุลของโรคอุบัติใหม่และอุบัติซ้ำ/โรคไข้หวัดใหญ่ (รายงานการวิจัย)

Abstract

งานวิจัยใช้กระบวนการทางเคมีคอมพิวเตอร์เพื่อออกแบบและจำลองสมบัติทางโครงสร้างและพลวัติของโมเลกุลของโปรตีนจากไวรัสโรคไข้หวัดใหญ่ 3 กลุ่ม คือ ฮีแมกกลูดินิน นิวรามินิเดส และ M2 แชนแนล การศึกษาโปรตีนฮีแมกกลูดินินเพื่ออธิบายในเรื่องการยึดจับระหว่างไกลโคโปรตีนของเชื้อไวรัสและตัวรับชนิดอัลฟา 2,6 ที่พบในเซลล์ของมนุษย์ การจำลองพลวัติเชิงโมเลกุลของโปรตีนฮีแมกกลูดินินจำนวน 4 สายพันธุ์ ได้แก่ สายพันธุ์ H1-1918, H1-1930, H1-2005, และ H1-2009 ซึ่งยึดเกาะกับตัวรับในมนุษย์ ผลการศึกษาพบว่าตัวรับมีอันตรกิริยาที่สำคัญกับโปรตีนฮีแมกกลูดินินทั้ง 4 สายพันธ์ โดยเฉพาะที่กรดอะมิโนตำแหน่ง Y95 บริเวณลูป-130 เกลียว-190 และลูป-220 กรดอะมิโนที่มีบทบาทสำคัญต่อการยึดจับกับตัวรับได้แก่ V135 T136 A137 K222 และ Q226 อันตรกิริยาที่เกิดขึ้นมีลักษณะคล้ายกับที่พบในฮีมแอกกลูตินินในกลุ่มของ H1 ของเชื้อไวรัส สายพันธ์ต่าง ๆ แต่ค่อนข้างแตกต่างจากฮีมแอกกลูตินินในกลุ่มของ H3 H5 และ H9 การจำลองพลวัติเชิงโมเลกุลเพื่อการศึกษาอิทธิพลอัลดลสเตอริกซ์จากการยับยั้งการส่งผ่านโปรตอนในช่องโปรตีน M2 ด้วยยาริมานตาดีน ที่สภาวะปิด, อินเตอร์มิเดียด และสภาวะเปิด โมเลกุลของริมานตาดีนถูกวางในตำแหน่งด้านนอกช่อง M2 และอยู่ระหว่างซับยูนิตและอยู่ใกล้บริเวณ W41 ในสภาวะปิดพบว่าช่อง M2 มีการสร้างโครงข่ายพันธะไฮโดรเจนของยากับ D44-W41 เป็นผลให้ประตูของ W41 ปิดและทำให้ช่อง M2 ถูกยับยั้งได้อย่างสมบูรณ์ โครงข่ายพันธะไฮโดรเจนไม่พบที่สภาวะอินเตอร์มิเดียต ส่วนในสภาวะเปิด พบว่าแรงผลักของประจุบวกของ H37 ทำให้เกิดการเปลี่ยนคอนฟอร์เมชันของ W41 เป็นลักษณะเปิด และทำให้น้ำสามารถผ่านเข้ามาภายในช่อง M2 ได้ ในการศึกษาโปรตีนนิวรามินิเดสชนิด wild-type และ mutants ที่ตำแหน่งต่าง ๆ สำหรับสายพันธุ์ H1N1-2009 กับการยึดจับกับยาทามิฟลู โดยวิธีการจำลองพลวัติเชิงโมเลกุล พบว่าอันตรกิริยาระหว่างประจุและพันธะไฮโดรเจนระหว่างยาและนิวรามินิเดสชนิดกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง E119V และ R292K ลดลงอย่างมาก จึงน่าจะเกี่ยวข้องกับการดื้อยา การทำนายแนวโน้มของประสิทธิภาพของยาตามความสามารถในการยึดจับได้เป็นลำดับดังนี้ wild-type>N294S>H274Y>E119V>R292K