ผลของโรคไตวายเรื้อรังต่อตัวขนส่งยาและเอนไซม์ไซโตโครมพี 450 3เอ ในลำไส้เล็กหนูเมาส์

Abstract

โรคไตเรื้อรังเป็นปัญหาสาธารณสุขที่สำคัญของประเทศไทย พบว่าผู้ป่วยมักประสบปัญหาด้านการใช้ยา และการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยา ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับกระบวนการขนส่งยา และเปลี่ยนแปลงยาที่เปลี่ยนแปลงในลำไส้เล็ก การศึกษานี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลของโรคไตวายเรื้อรังต่อการแสดงออกของยีน mdr1a, mrp2, oatp3, cyp3a11 และการทำงานของเอนไซม์ CYP3A ในลำไส้เล็กของหนูเมาส์ ที่ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะไตวายเรื้อรังด้วยโมเดล chronic ischemic reperfusion ในหนูเมาส์ โดยการแบ่งหนูเมาส์ออกเป็นกลุ่ม 2 และ 4 สัปดาห์ เก็บซีรั่มเพื่อตรวจวัดระดับ serum creatinine, serum urea ศึกษาแสดงออกของยีน mdr1a, mrp2, oatp3, cyp3a11 ด้วยเทคนิค quantitative real time RT-RCR และศึกษาการทำงานของเอนไซม์ CYP3A ด้วยเทคนิค HPLC ผลที่ได้พบว่าระดับ serum creatinine ของหนูเมาส์ที่ได้รับการเหนี่ยวนำเกิดไตเรื้อรังที่ 2 และ 4 สัปดาห์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ (0.78±0.02 mg/dL ต่อ 0.31±0.08 mg/dL ที่ 2 สัปดาห์ p< 0.01, 0.47±0.03 mg/dL ต่อ 0.29±0.03 mg/dL ที่ 4 สัปดาห์ p< 0.01 ตามลำดับ) ระดับ serum urea ของหนูเมาส์ที่ได้รับการเหนี่ยวนำเกิดไตเรื้อรังที่ 2 และ 4 สัปดาห์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ (31.92±1.05 mg/dLต่อ 16.70±1.02 mg/dL ที่2 สัปดาห์ p< 0.01, 45.57±3.12 mg/dL ต่อ 25.77±1.02 mg/dL ที่ 4 สัปดาห์ p< 0.01 ตามลำดับ) และพบว่าหนูกลุ่มที่เหนี่ยวนำให้เกิดโรคไตเรื้อรังที่ 2 และ 4 สัปดาห์ มีแสดงออกของยีน mdr1a ลดลง 48.80 % และ 73.15 % ตามลำดับ เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (p< 0.05) ในขณะที่หนูกลุ่มที่เหนี่ยวนำให้เกิดโรคไตเรื้อรังทั้ง 2 และ 4 สัปดาห์มีการแสดงออกของยีน mrp2 และ oatp3 ไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ และยังพบว่าในหนูที่ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดไตวายเรื้อรัง 4 สัปดาห์ มียีน cyp3a11 ลดลง 66.68 % เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ เมื่อใช้ testosterone เป็นสับสเตรท พบว่าการทำงานของเอนไซม์ CYP3A ในลำไส้หนูเมาส์ที่ได้รับการเหนี่ยวนำให้เกิดโรคไตเรื้อรังที่ 2 และกลุ่ม 4 สัปดาห์ไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ เมื่อใช้ midazolam เป็นสับสเตรทพบว่าการทำงานของเอนไซม์ CYP3A ในลำไส้หนูเมาส์ที่ได้รับการเหนี่ยวนำให้เกิดโรคไตเรื้อรังที่ 4 สัปดาห์ลดลง 19.40% เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มปกติ (p<0.05) จากการศึกษาครั้งนี้สามารถสรุปได้ว่าโรคไตวายเรื้อรังมีผลลดการแสดงออกของตัวขนส่งยาชนิด mdr1a การแสดงออกและการทำงานของเอนไซม์ CYP3A ที่ลำไส้เล็ก ซึ่งอาจมีผลทำให้ค่า bioavailability ของยาเพิ่มขึ้น