ความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรมและปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรม กับการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาเฟนิทอยน์ในผู้ป่วยชาวไทย

Abstract

ยาเฟนิทอยน์เป็นยากันชักที่มีประสิทธิภาพดีและมีความคุ้มค่าด้านต้นทุนประสิทธิผล แต่ขณะเดียวกันก็เป็นสาเหตุหลักของการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรง (severe cutaneous adverse drug reactions; SCARs) อาทิ Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) และ drug hypersensitivity syndrome (DHS) ในหลายกลุ่มประชากร รวมถึงประชากรชาวไทยด้วย การทราบถึงปัจจัยที่เป็นความเสี่ยงของการเกิดผื่นแพ้ยาชนิดรุนแรงสามารถช่วยเพิ่มความปลอดภัยและเป็นประโยชน์ในการป้องกันการเกิดอาการ ไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังจากยาได้ ในปัจจุบันมีข้อมูลว่าปัจจัยทางพันธุกรรมอาจเป็นส่วนหนึ่งที่ส่งผลให้แต่ละบุคคลมีความเสี่ยงของการเกิดผื่นแพ้ยาแตกต่างกัน และมีความเป็นไปได้ว่าปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมอาจมีส่วนในการส่งเสริมให้เกิดการแพ้ยา ดังนั้นการศึกษานี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรม ได้แก่ ลักษณะพันธุกรรมของอัลลีล HLA-B และยีน CYP2C และปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรม กับการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรงในแต่ละรูปแบบจาก ยาเฟนิทอยน์ในผู้ป่วยชาวไทย โดยทำการศึกษาในผู้ป่วยที่เกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาเฟนิทอยน์จำนวน 36 คน (เป็นผู้ป่วย SJS 15 คน และผู้ป่วย DRESS/DHS 21 คน) และกลุ่มควบคุมซึ่งเป็นผู้ป่วยที่ไม่แพ้ยาเฟนิทอยน์จำนวน 100 คน ทำการเก็บตัวอย่างเลือดจากผู้ป่วยแต่ละราย ตรวจลักษณะจีโนไทป์ของอัลลีล HLA-Bฺ พหุสัณฐานของยีน CYP2C9 และ CYP2C19 พร้อมทั้งทบทวนข้อมูลทั่วไปและประวัติทางคลินิกของผู้ป่วย จากนั้นทำการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรมและปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมกับการเกิดผื่นแพ้ยาชนิดรุนแรงแต่ละรูปแบบโดยใช้สถิติ Fisher’s exact test และการวิเคราะห์ความถดถอยโลจิสติคแบบหลายขั้น ผลจากการวิเคราะห์ความถดถอยโลจิสติคในขั้นสุดท้ายแสดงให้เห็นว่าปัจจัยทางพันธุกรรมและปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมที่มีความสัมพันธ์กับการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาเฟนิทอยน์มีความจำเพาะกับชนิดของผื่นแพ้ยา การมีอัลลีล HLA-B*13:01, HLA-B*56:02/04, ยีน CYP2C19*3 และการใช้ omeprazole เป็นยาร่วม เป็นปัจจัยเสี่ยงที่มีความสัมพันธ์อย่างมากกับการเกิด DRESS/DHS จากยาเฟนิทอยน์ (adjusted OR = 13.29, p = 0.0001; adjusted OR = 56.23, p = 0.0007, adjusted OR = 6.75, p = 0.0414 และ adjusted OR = 9.21, p = 0.0020 ตามลำดับ) ในขณะที่การมียีน CYP2C9*3 และการมีเชื้อสายจีน เป็นปัจจัยเสี่ยงที่มีนัยสำคัญทางสถิติกับการเกิด SJS จากยา เฟนิทอยน์ (adjusted OR = 10.41, p = 0.0042 และ adjusted OR =5.40, p = 0.0097 ตามลำดับ) นอกจากนั้นพบว่าการนำปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมและปัจจัยเสี่ยงที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมมาใช้ร่วมกันในการทำนายการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาเฟนิทอยน์จะช่วยให้ความไวในการทำนายเหมาะสมขึ้น และมีความจำเพาะในการทำนายสูงขึ้น โดยสรุปการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าตัวบ่งชี้ทางพันธุกรรมของการเกิดผื่นแพ้ยาชนิด SJS และ DRESS/DHS จากยาเฟนิทอยน์มีความแตกต่างกัน ปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรม ดังเช่น การใช้ omeprazole เป็นยาร่วม มีความสัมพันธ์อย่างมากกับการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิด DRESS/DHS จากยาเฟนิทอยน์นอกเหนือจากลักษณะทางพันธุกรรมของอัลลีล HLA-B และยีน CYP2C การใช้หลายปัจจัยร่วมกันเป็นตัวบ่งชี้ร่วมน่าจะเป็นตัวบ่งชี้ที่ดีกว่าสำหรับทำนายการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังชนิดรุนแรงจากยาเฟนิทอยน์