ผลของน้ำส้มโอต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยา simvastatin การทำงานของเอนไซม์ไซโทโครมพี3เอ2 และการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ Mdr1a, Mdr1b และ Slc21a5 ในหนูแรท

Abstract

ส้มโอ (Citrus grandis L. Osbeck) เป็นผลไม้ประเภท citrus ด้วยความคล้ายคลึงกันทางพฤกษศาสตร์กับเกรปฟรุต (Citrus paradisi) ที่มีรายงานว่าก่อให้เกิดการรบกวนเภสัชจลนศาสตร์ของยาหลายชนิดรวมถึงยา simvastatin ที่ใช้รักษาโรคภาวะไขมันในเลือดสูงแต่มีผลข้างเคียงที่เป็นอันตรายได้โดยเฉพาะต่อกล้ามเนื้อ งานวิจัยนี้จึงศึกษาผลของน้ำส้มโอต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยา simvastatin และผลต่อการทำงานของเอนไซม์ไซโทโครมพี3a2 (CYP3a2) และการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ Mdr1a, Mdr1b และ Slc21a5 ในหนูแรทเพศผู้ โดยแบ่งหนูแรทออกเป็น 4 กลุ่มคือ กลุ่มควบคุม กลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอ (2ml/kg) เท่านั้นวันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 7 วัน กลุ่มที่ได้รับยา simvastatin เท่านั้น (ขนาดยา 20 mg/kg) และกลุ่มที่ได้น้ำส้มโอ (2ml/kg) วันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 7 วันร่วมกับยา simvastatin (20mg/kg) โดยทำการเก็บตัวอย่างเลือดในหนูกลุ่มที่ได้ยา simvastatin เป็นเวลาทั้งหมด 12 ชั่วโมงเพื่อวัดระดับ simvastatin และ simvastatin acid ด้วยเทคนิค LC-MS/MS และศึกษาการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ Mdr1a, Mdr1b และ Slc21a5 ในเซลล์ตับและลำไส้เล็กของหนูแรทด้วยเทคนิค real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) รวมถึงศึกษาการทำงานของเอนไซม์ไซโทโครมพี3เอ2 ด้วยเทคนิค HPLC ผลการทดลองพบว่าหนูกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอร่วมกับยา simvastatin มีค่า AUC0-∞ ของ simvastatin เพิ่มขึ้นเป็น 4 เท่า (p<0.01) และ simvastatin acid เป็น 3 เท่า (p<0.01) เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มที่ได้รับยา simvastatin อย่างเดียว ค่าความเข้มข้นสูงสุดเฉลี่ยของยา (Cmax) เพิ่มขึ้น 3.9 เท่า (p<0.01) และ simvastatin acid เพิ่ม 3.6 เท่า (p<0.01) เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มที่ได้รับยา simvastatin อย่างเดียว ส่วนค่า Kel, t1/2 และ Tmax ไม่แตกต่างกันในทั้งสองกลุ่ม พบการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ Mdr1a ในเซลล์ลำไส้เล็กในกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอเท่านั้นและกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอร่วมกับยา simvastatin ลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ 79.8% (p<0.01) และ 84.3% (p<0.01) ตามลำดับเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม เช่นเดียวกับการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ Mdr1b ในลำไส้ของหนูทั้งสองกลุ่มลดลง 52.6% (p<0.05) และ 56.9% (p<0.05) ตามลำดับ ส่วนกลุ่มที่ได้รับยา simvastatin เท่านั้นมีการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ Mdr1a และ Mdr1b ในเซลล์ลำไส้เล็กไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากกลุ่มควบคุม ขณะที่การแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ Slc21a5 ในลำไส้เล็กของหนูทุกกลุ่มไม่แตกต่างจากกลุ่มควบคุม ในเซลล์ตับของหนูแรทกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอเท่านั้นและกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอร่วมกับยา simvastatin พบว่ามีการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ Slc21a5 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p<0.05) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม แต่กลุ่มที่ได้รับยา simvastatin อย่างเดียวไม่แตกต่างจากกลุ่มควบคุม ในขณะที่การแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็ เอ Mdr1a และ Mdr1b ในเซลล์ตับของหนูแรททุกกลุ่มไม่แตกต่างจากกลุ่มควบคุม ผลการศึกษาการทำงานของเอนไซม์ไซโทโครมพี3เอ2 พบว่าหนูกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอเท่านั้น และกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอร่วมกับยา simvastatin มีการทำงานของเอนไซม์ไซโทโครมพี3เอ2 ลดลงถึง 51.77% (p<0.01) และ 49.17% (p<0.01) ตามลำดับ แต่ในหนูที่ได้รับยา simvastatin เท่านั้นไม่แตกต่างจากกลุ่มควบคุม

โดยสรุปน้ำส้มโอมีผลต่อการเพิ่มระดับยา simvastatin และ simvastatin acid ในพลาสมาของหนูแรท และมีผลลดการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ Slc21a5 ในตับและลดการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ Mdr1a และ Mdr1b ในลำไส้เล็กของหนูแรท รวมถึงมีผลยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไซโทโครมพี3เอ2 ดังนั้นการศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นความเสี่ยงของการเกิดอันตรกิริยาระหว่างน้ำส้มโอกับยา simvastatin