Abstract:
โรคซึมเศร้าเป็นปัญหาสุขภาพที่ทวีความรุนแรงมากขึ้นเรื่อยๆ และมีหลักฐานแสดงว่า Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) มีผลต่อการทำงานของระบบ Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical (HPA) ซึ่งพบว่าผู้ป่วยโรคซึมเศร้ามีการแสดงออกของยีน ACE ที่สูง กว่าปกติ คณะผู้วิจัยมีวัตถุประสงค์ เพื่อศึกษาบทบาทของกลไกระดับเหนือพันธุกรรมและ พันธุกรรมในการควบคุมการแสดงออกของยีน ACE ต่อการเกิดโรคซึมเศร้าในมนุษย์ โดยแบ่งเป็น 3 ส่วน คือ ส่วนที่ 1 ศึกษากลไกระดับเหนือพันธุกรรม โดยวิเคราะห์รูปแบบการเกิด DNA methylation ในท่อนโปรโมเตอร์ของยีน ACE ที่มีลำดับเบส CmCWGG ณ ตำแหน่ง -122 และ- 316 ในเซลล์มนุษย์เพาะเลี้ยง 6 ชนิด ด้วยเทคนิค methylation-sensitive isoschizomers ส่วนที่ 2 ศึกษาความสัมพันธ์ระหว่าง SNPs (-240A/T, -93T/C) และโรคซึมเศร้าในคนไทย โดยการ วิเคราะห์แบบ case-control ประกอบด้วยกลุ่มผู้ป่วยโรคซึมเศร้า 187 ราย และกลุ่มผู้ที่มีสุขภาพดี 207 ราย ด้วยเทคนิค PCR-RFLP ส่วนที่ 3 ศึกษาบทบาทของ SNPs ของยีน ACE ณ ตำแหน่ง-93 T/C ต่อการควบคุมการแสดงออกของยีน ACE ในเซลล์เพาะเลี้ยง 3 ชนิด ด้วยเทคนิค functional reporter gene assays ผลการศึกษาพบว่า การเกิด hypermethylation ที่ตำแหน่ง -316 บนโปรโมเตอร์ของยีน ACE สัมพันธ์กับการแสดงออกที่ลดลงของยีน ACE ส่วนผลของความสัมพันธ์ระหว่าง SNPs ของยีน ACE และโรคซึมเศร้า เมื่อวิเคราะห์เปรียบเทียบความถี่อัลลีลระหว่างทั้งสองกลุ่ม พบว่า เฉพาะกรณีของ -240 A/T ที่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (P = 0.040, OR = 0.702, CI = 0.508 - 0.971) และผลการศึกษา promoter activity ของยีน ACE ที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมของยีน ณ ตำแหน่ง -93 แบบอัลลีล T และอัลลีล C ในเซลล์ HEK293 และ SH-SY5Y พบว่าอัลลีล T ส่งผลให้มีการแสดงออกที่สูงกว่าอัลลีล C ประมาณ 2 และ 4 เท่า ตามลำดับ ดังนั้น การศึกษานี้สะท้อนให้เห็นว่ากลไกระดับเหนือพันธุกรรมและพันธุกรรมมีผลต่อการควบคุมการแสดงออกของยีน ACE และการเกิดโรคในมนุษย์
