กระบวนการทางชีวสารสนเทศเชิงโครงสร้างสำหรับการพัฒนายา : ความเข้าใจพื้นฐานระดับโมเลกุลของโรคอุบัติใหม่และอุบัติซ้ำ/โรคไข้หวัดใหญ่ (รายงานการวิจัย)

สุพจน์ หารหนองบัว; พรเทพ สมพรพิสุทธิ์; ธัญญดา รุ่งโรจน์มงคล; ปทุมวดี อินทรเทพ; ณัฎฐาเนตร นันทบุตร

dc.contributor.author	สุพจน์ หารหนองบัว
dc.contributor.author	พรเทพ สมพรพิสุทธิ์
dc.contributor.author	ธัญญดา รุ่งโรจน์มงคล
dc.contributor.author	ปทุมวดี อินทรเทพ
dc.contributor.author	ณัฎฐาเนตร นันทบุตร
dc.contributor.other	จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย. คณะวิทยาศาสตร์
dc.date.accessioned	2018-03-05T09:34:00Z
dc.date.available	2018-03-05T09:34:00Z
dc.date.issued	2554
dc.identifier.uri	http://cuir.car.chula.ac.th/handle/123456789/57335
dc.description	โครงการส่งเสริมการทำงานวิจัยเชิงลึกในสาขาวิชาที่มีศักยภาพสูง	en_US
dc.description.abstract	งานวิจัยใช้กระบวนการทางเคมีคอมพิวเตอร์เพื่อออกแบบและจำลองสมบัติทางโครงสร้างและพลวัติของโมเลกุลของโปรตีนจากไวรัสโรคไข้หวัดใหญ่ 3 กลุ่ม คือ ฮีแมกกลูดินิน นิวรามินิเดส และ M2 แชนแนล การศึกษาโปรตีนฮีแมกกลูดินินเพื่ออธิบายในเรื่องการยึดจับระหว่างไกลโคโปรตีนของเชื้อไวรัสและตัวรับชนิดอัลฟา 2,6 ที่พบในเซลล์ของมนุษย์ การจำลองพลวัติเชิงโมเลกุลของโปรตีนฮีแมกกลูดินินจำนวน 4 สายพันธุ์ ได้แก่ สายพันธุ์ H1-1918, H1-1930, H1-2005, และ H1-2009 ซึ่งยึดเกาะกับตัวรับในมนุษย์ ผลการศึกษาพบว่าตัวรับมีอันตรกิริยาที่สำคัญกับโปรตีนฮีแมกกลูดินินทั้ง 4 สายพันธ์ โดยเฉพาะที่กรดอะมิโนตำแหน่ง Y95 บริเวณลูป-130 เกลียว-190 และลูป-220 กรดอะมิโนที่มีบทบาทสำคัญต่อการยึดจับกับตัวรับได้แก่ V135 T136 A137 K222 และ Q226 อันตรกิริยาที่เกิดขึ้นมีลักษณะคล้ายกับที่พบในฮีมแอกกลูตินินในกลุ่มของ H1 ของเชื้อไวรัส สายพันธ์ต่าง ๆ แต่ค่อนข้างแตกต่างจากฮีมแอกกลูตินินในกลุ่มของ H3 H5 และ H9 การจำลองพลวัติเชิงโมเลกุลเพื่อการศึกษาอิทธิพลอัลดลสเตอริกซ์จากการยับยั้งการส่งผ่านโปรตอนในช่องโปรตีน M2 ด้วยยาริมานตาดีน ที่สภาวะปิด, อินเตอร์มิเดียด และสภาวะเปิด โมเลกุลของริมานตาดีนถูกวางในตำแหน่งด้านนอกช่อง M2 และอยู่ระหว่างซับยูนิตและอยู่ใกล้บริเวณ W41 ในสภาวะปิดพบว่าช่อง M2 มีการสร้างโครงข่ายพันธะไฮโดรเจนของยากับ D44-W41 เป็นผลให้ประตูของ W41 ปิดและทำให้ช่อง M2 ถูกยับยั้งได้อย่างสมบูรณ์ โครงข่ายพันธะไฮโดรเจนไม่พบที่สภาวะอินเตอร์มิเดียต ส่วนในสภาวะเปิด พบว่าแรงผลักของประจุบวกของ H37 ทำให้เกิดการเปลี่ยนคอนฟอร์เมชันของ W41 เป็นลักษณะเปิด และทำให้น้ำสามารถผ่านเข้ามาภายในช่อง M2 ได้ ในการศึกษาโปรตีนนิวรามินิเดสชนิด wild-type และ mutants ที่ตำแหน่งต่าง ๆ สำหรับสายพันธุ์ H1N1-2009 กับการยึดจับกับยาทามิฟลู โดยวิธีการจำลองพลวัติเชิงโมเลกุล พบว่าอันตรกิริยาระหว่างประจุและพันธะไฮโดรเจนระหว่างยาและนิวรามินิเดสชนิดกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง E119V และ R292K ลดลงอย่างมาก จึงน่าจะเกี่ยวข้องกับการดื้อยา การทำนายแนวโน้มของประสิทธิภาพของยาตามความสามารถในการยึดจับได้เป็นลำดับดังนี้ wild-type>N294S>H274Y>E119V>R292K	en_US
dc.description.abstractalternative	This research employed computational chemistry methods to model and simulate structural and dynamical properties of three influenza viral proteins that are hemagglutinin, neuraminidase and M2 channel. The study of hemagglutinin was carried out to describe the binding between the viral glycoprotein and α-2,6 human receptor. Molecular dynamics (MD) simulations of four hemagglutinin subtypes including H1-1918, H1-1930, H1-2005, and H1-2009 in complex with the human receptor were performed. The MD results revealed significant interactions between the receptor and hemagglutinin of all the four subtypes, especially with residues at position Y95, the 130-loop and the 220-loop of the protein. Residues which are crucial for the receptor binding include V135, T136, A137, K222 and Q226. The interactions between the receptor and hemagglutinin were similar to all H1 subtypes but substantially different from H3, H5 and H9. MD simulations for studying an allosteric effect due to the inhibition of proton transport in M2 channel by rimantadine were carried out at the closed, intermediate and open states. Rimantadine were placed outside the M2 pore, and between transmembrane subunits and near W41. In the closed state, a hydrogen bond network between the drug and D44-W41 was found, giving rise to the closed gate of W41, and thus the proton transport was completely inhibited. The network of hydrogen bond was not detected in the intermediate. In the open state, the electrostatic repulsion of the positive charge H37 results in conformational changes of W41. As a result, water molecules were able to penetrate the channel pore. In the study of neuraminidase subtype H1N1-2009, MD simulations of the wild-type and mutants complexed with Tamiflu were performed. The results revealed electrostatic interactions and hydrogen bonding between the drug and the E119V and R292K significantly decreased with respect to the wild-type. This finding is expected to be associated with the drug resistance. The drug susceptibility ranging from the greatest to the lowest was predicted according to the following trend: wild-type>N294S>H274Y>E119V>R292K.	en_US
dc.description.sponsorship	กองทุนรัชดาภิเษกสมโภช	en_US
dc.language.iso	th	en_US
dc.publisher	จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย	en_US
dc.rights	จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย	en_US
dc.subject	การพัฒนายา	en_US
dc.subject	ชีวสารสนเทศศาสตร์	en_US
dc.subject	ชีวสารสนเทศศาสตร์เชิงโครงสร้าง	en_US
dc.subject	ไวรัสไข้หวัดใหญ่ -- แง่โมเลกุล	en_US
dc.subject	ไข้หวัดใหญ่ -- การรักษา	en_US
dc.subject	โรคติดต่ออุบัติใหม่ -- แง่โมเลกุล	en_US
dc.subject	โรคติดต่ออุบัติใหม่ -- การรักษา	en_US
dc.subject	Drug development	en_US
dc.subject	Bioinformatics	en_US
dc.subject	Structural bioinformatics	en_US
dc.subject	Influenza viruses -- Molecular aspects	en_US
dc.subject	Influenza -- Treatment	en_US
dc.subject	Emerging infectious diseases -- Molecular aspects	en_US
dc.subject	Emerging infectious diseases -- Treatment	en_US
dc.title	กระบวนการทางชีวสารสนเทศเชิงโครงสร้างสำหรับการพัฒนายา : ความเข้าใจพื้นฐานระดับโมเลกุลของโรคอุบัติใหม่และอุบัติซ้ำ/โรคไข้หวัดใหญ่ (รายงานการวิจัย)	en_US
dc.title.alternative	Structural bioinformatic approaches for drug development : understanding molecular of emerging diseases/influenza a virus	en_US
dc.type	Technical Report	en_US