Abstract:
ในปัจจุบันเริ่มมีหลักฐานว่า progesterone receptor (PR) มีความเกี่ยวข้องกับมะเร็งปอดชนิด NSCLC อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาเกี่ยวกับกลไกการส่งสัญญาณของ PR กับ NSCLC โดยจากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า PR มี Polyproline SH3 recognition motif (PXXPXR motif หรือ PPD) ที่สามารถจับกับ SH3 domain ของ signaling molecules ได้ ผู้วิจัยจึงตั้งสมมุติฐานว่า PXXPXR motif ของ PR สามารถขัดขวางการส่งสัญญาณของ EGFR ผ่าน MAPK และ/หรือ AKT pathway ในเซลล์มะเร็งปอดได้ ซึ่งจะส่งผลให้เซลล์มะเร็งปอดมีการเจริญเติบโตลดน้อยลง โดยทำการทดสอบบทบาทของ PXXPXR motif ในด้านการเจริญเติบโตและการส่งสัญญาณในเซลล์มะเร็งปอดที่มีการแสดงออกของ PR-B และ PR-BΔSH3 (มีการกลายพันธุ์ของ PXXPXR motif) และสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกได้โดย doxycycline ในเซลล์ A549 ผลการทดลอง Western blot และ PRE reporter assay พบว่า Doxycycline สามารถชักนำให้เกิดการ transcription ของ PR-B และ PR-BΔSH3 ได้และ PR-B สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 ได้ในภาวะที่ไม่มี ligand และเมื่อให้ R5020 ในเซลล์ที่มีการแสดงออกของ PR-B พบว่าอัตราการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 ลดลงมากขึ้น และเมื่อให้ RU486 ซึ่งจะขัดขวางการทำงานของ PR และ R5020 ทำให้ไม่สามารถยับยั้งอัตราการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 ได้ในขณะที่เมื่อให้ R5020 หรือ RU486 ในเซลล์ที่มีการแสดงออกของ PR-BΔSH3 พบว่าอัตราการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 ไม่เปลี่ยนแปลง นอกจากนี้ PR-B สามารถยับยั้งอัตราการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 ได้เมื่อให้ EGF ในภาวะที่ไม่มี ligand ในขณะที่ PR-BΔSH3 ไม่มีผลต่ออัตราการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 และในการทดสอบบทบาทของ PXXPXR motif ของ PR กับการส่งสัญญาณของ EGFR ผ่าน MAPK และ AKT พบว่า PR-B สามารถยับยั้ง MAPK activation ได้ แต่ PR-BΔSH3 ไม่สามารถยับยั้ง MAPK activation ได้จากผลการวิจัยทั้งหมดสรุปได้ว่าการส่งสัญญาณแบบ extra-nuclear ของ PXXPXR motif ของ PR มีความสัมพันธ์กับ EGFR ต่ออัตราการเจริญเติบโตและการส่งสัญญาณใน NSCLC
