การคำนวณการเข้าจับเชิงโมเลกุลระหว่างอนุพันธ์ของไอโซไนอะซิดกับเอนไซม์ของเชื้อวัณโรคดื้อยา

Abstract

ปัจจุบันเชื้อที่ก่อให้เกิดวัณโรค (เชื้อแบคทีเรีย Mycobacterium tuberculosis) เกิดการดื้อต่อยารักษา การดื้อยาของเชื้อโรคมักจะเกิดจากการที่เอนไซม์เป้าหมายของยารักษาโรคนั้นเกิดการกลายพันธุ์ ทาให้ยาไม่สามารถเข้าจับได้ จึงไม่สามารถยับยั้งการทางานของเอนไซม์นั้นได้ งานวิจัยนี้ศึกษาเปรียบเทียบโครงสร้างการเข้าจับระหว่างอนุพันธ์ของไอโซไนอะซิดจานวน 30 ชนิด กับโครงสร้างของเอนไซม์ 9 โครงสร้าง คือเอนไซม์ของเชื้อวัณโรคชนิดดั้งเดิมและชนิดที่มีการกลายพันธุ์ ได้แก่ I21V, S94A, I47T, D148G, V203A, I215A, T266E และ T266D โดยใช้เทคนิคการคานวณการเข้าจับเชิงโมเลกุล ซึ่งจะเป็นประโยชน์ต่อการค้นคว้าและพัฒนายารักษาโรคตัวใหม่ที่มีประสิทธิภาพ ผลการคานวณพบว่า ความสัมพันธ์ระหว่างค่าพลังงานการเข้าจับกับค่าการออกฤทธิ์ทางชีวภาพของตัวยับยั้งที่เข้าจับกับเอนไซม์ของเชื้อวัณโรคชนิดดั้งเดิมนั้นไม่มีความสอดคล้องกัน และในเอนไซม์ชนิดดั้งเดิม พบว่า วงหลักของอนุพันธ์ไอโซไนอะซิดนั้นเกิดอันตรกิริยากับกรดอะมิโนชนิด Gly96, Phe97 และ Ala198 รวมทั้งเกิดพันธะไฮโดรเจนกับโมเลกุล NADH ที่อยู่ในโครงสร้างของตัวรับเป็นหลัก นอกจากนี้ยังพบว่าอนุพันธ์ของไอโซไนอะซิดส่วนใหญ่สามารถเข้าจับได้ดีกับเอนไซม์ของเชื้อวัณโรคชนิดกลายพันธุ์ V203A, I215A, T266E และ T266D และสุดท้ายพบว่าตัวยับยั้งชนิด 1i, 6i และLL-3858 น่าจะมีประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์กับเอนไซม์ชนิดกลายพันธุ์ได้ดี เนื่องจากมีลักษณะการเข้าจับของตัวมันเองในเอนไซม์ชนิดดั้งเดิมคล้ายกับชนิดที่มีการกลายพันธุ์