โครงการการออกแบบยาตามโครงสร้างสำหรับสารต้านโรคมาลาเรีย ในฐานะสารยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโครโฟเลทรีดักเทส : รายงานวิจัยฉบับสมบูรณ์

Abstract

ความเข้าใจอย่างลึกซึ้งในระดับโครงสร้างของโมเลกุลจะช่วยในการออกแบบโมเลกุลของยาที่มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคมาลาเรีย โดยเฉพาะยาในกลุ่มสารต้านโฟเลตซึ่งกำลังประสพภาวะการดื้อยาเนื่องจากเอนไซม์จากเชื้อมาลาเรียเกิดการกลายพันธุ์ งานวิจัยนี้เสนอผลของการออกแบบโมเลกุลในกลุ่มของสารยับยั้งเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลตรีดักเทสจากเชื้อมาลาเรียพลาสโมเดียมฟัลซิพารัม โดยใช้เทคนิคการออกแบบยาตามโครงสร้างของเอนไซม์เป้าหมาย โครงสร้างของเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลตรีดักเทสของเชื้อมาลาเรียสร้างขึ้นโดยอาศัยเทคนิคการเทียบลำดับกรดอะมิโน โดยนำเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลตรีดักเทสจาสปีซีส์อื่น ๆ ที่ทราบโครงสร้างรังสีเอ็กซ์มาเป็นแม่แบบ จากนั้นจึงสร้างโครงสร้างโมเลกุลของไพริเมธามีน และ ไซโคลกวานิลซึ่งเป็นสารยับยั้งเอนไซม์ของเชื้อมาลาเรีย และออกแบบให้ยาเข้าไปจับยึดกับเอนไซม์ตามข้อมูลรังสีเอ็กซ์ของเอนไซม์กับยาหรือเอนไซม์กับซับสเตรท ทำการจำลองระบบให้โมเลกุลเอนไซม์อยู่ในสภาวะสารละลายโดยการคำนวณด้วยวิธีพลวัติระดับโมเลกุล เพื่อศึกษาโครงสร้าง สมบัติทางพลวัติ และความเสถียรที่เกี่ยวกับอันตรกิริยาระหว่างยากับเอนไซม์ จากนั้นจึงออกแบบอนุพันธ์ของสารยับยั้งโดยใช้การวิเคราะห์อันตรกิริยาที่น่าจะเป็นไปได้กับกรดอะมิโนต่าง ๆ ที่อยู่บริเวณจับยึดของเอนไซม์ ในกระบวนการการคัดกรอง อนุพันธ์ที่ได้ออกแบบไว้จะถูกคัดออกจากกลุ่มถ้ามีคะแนนอันตรกิริยาต่ำกว่าเกณฑ์ที่กำหนดหรือเหมือนกับอนุพันธ์ที่ออกแบบโดยใช้เอนไซม์จากคน โครงสร้างของเอนไซม์จากเชื้อมาลาเรียทำให้เข้าใจในระดับโมเลกุลถึงลักษณะการจับยึดที่สำคัญของยาต่อเอนไซม์ สามารถอธิบายสาเหตุของการดื้อยาของเอนไซม์กลายพันธ์บางชนิดได้ เมื่อเปรียบเทียบกับโครงสร้างที่ค้นพบไม่นานมานี้จากเทคนิครังสีเอ็กซ์พบว่าโครงสร้างทั้งสองคล้ายคลึงกัน ผลการสืบค้นหมู่แทนที่ปรากฏว่าได้อนุพันธ์ของสารยับยั้งจำนวน 7 อนุพันธ์ ในจำนวนนี้มีเพียง 1 อนุพันธ์ คือหมู่เฟนิลโพรพิลที่สามารถทดสอบได้ และพบว่าค่าคงที่ของการยับยับยั้งของอนุพันธ์นี้ต่อเอนไซม์ชนิดไวด์ไทปใกล้เคียงกับค่าคงที่ของการยับยั้งของไพริเมทามีน การออกแบบสารยับยั้งโดยใช้โครงสร้างรังสีเอ็กซ์กำลังดำเนินการศึกษาและวิจัยในลำดับถัดไป