การดื้อยาเออร์โลทินิบโปรตีน EGFR TK ที่มีการกลายพันธ์และค้นหาสารที่มีฤทธิ์ต้านมะเร็ง : การศึกษาด้วยคอมพิวเตอร์และการทดลองในห้องปฏิบัติการ : รายงานการวิจัย

ธัญญดา รุ่งโรจน์มงคล

dc.contributor.author	ธัญญดา รุ่งโรจน์มงคล
dc.contributor.other	จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย. คณะวิทยาศาสตร์
dc.date.accessioned	2023-09-28T09:04:21Z
dc.date.available	2023-09-28T09:04:21Z
dc.date.issued	2563
dc.identifier.uri	https://cuir.car.chula.ac.th/handle/123456789/83629
dc.description.abstract	ตัวรับการเจริญเติบโนของเซลล์ที่ผิว (EGFR) เป็นโปรตีนที่มีการแสดงออกมากในมะเร็งหลายชนิด ซึ่งได้รับการพิสูจน์ว่าเป็นโปรตีนเป้าหมายที่มีประสิทธิภาพสูงสำหรับยารักษาโรคมะเร็ง ในปัจจุบันยาเออร์โลทินิบ (erlotinib) จัดเป็นยาที่มีประสิทธิภาพในการยับยั้งการทำงานของโปรตีน EGFR ซึ่งได้นำมาใช้เป็นอันดับต้น ๆ สำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็ง แต่อย่างไรก็ตามเมื่อใช้ยาชนิดนี้ติดต่อกันเป็นระยะเวลา 9-13 เดือน มักจะเกิดการดื้อยาเนื่องจากการกลายพันธุ์ขั้นที่สอง T790M ของโปรตีน EGFR ที่บริเวณโดเมนไทโรซีนไคเนส (TK) ดังนั้นการค้าหาสารประกอบที่มีแนวโน้มว่ามีประสิทธิภาพต่อโปรตีนเป้าหมาย EGFR-TK พันธุ์กลาย จึงเป็นสิ่งที่สำคัญอย่างยิ่ง ในงานวิจัยนี้ผู้วิจัยได้ศึกษาผลของการกลายพันธุ์ของโปรตีน EGFR-TK ที่มีผลต่อการจับกับยาเออร์โลทินิบและค้นหาสารอนุพันธุ์ใหม่ ๆ ที่มีประสิทธิภาในการยับยั้งโปรตีนเป้าหมายของเซลล์มะเร็ง จากผลการศึกษาพบว่า การกลายพันธุ์ขั้นที่สอง T790M ส่งผลให้บริเวณวง quinazoline ของยาเออร์โลทินิบจับกับโปรตีนเป้าหมายได้ลดลงด้วยการสร้างพันธะไฮโดรเจนแบบอ่อนๆ เป็นสาเหตุหลักของการดื้อยา และจากการคัดกรองสารอนุพันธ์กลุ่มซัลโฟนิลเลตอินดิโนควิโนลีนที่มีการคัดแปลงโครงสร้างจำนวนทั้งสิ้น 26 ตัว ด้วยเทคนิคโมเลคิวลาร์ด็อกกิ้งพบว่า มีสารอนุพันธุ์จำนวน 23 ตัว ที่สามารถเข้าจับกับโปรตีนเป้าหมาย EGFR-TK ที่บริเวณ ATP binding site ได้ดี โดยสารกลุ่มนี้ 8 ตัว มีประสิทธิภาพในการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ EGFR (IC₅₀ ในช่วง 1-23 nM) แต่มีสารอนุพันธุ์เพียง 6 ตัวที่แสดงความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งในเซลล์มะเร็งผิวหนัง A431 และมะเร็งปอด A549 ด้วยค่า IC₅₀ ในช่วง 10-36 uM จึงเป็นกลุ่มสารที่น่าสนใจที่จะพัฒนาต่อไปเป็นยาต้านมะเร็งในอนาคต	en_US
dc.description.abstractalternative	Epidermal growth factor receptor (EGFR) overexpressed in many types of cancer has been proved as a high potential target for cancer therapy. Currently, erlotinib, a potent EGFR inhibitor, has been used as the first-line drug for cancer patients. However, acquired drug resistance caused by the secondary mutation T790M of EGFR tyrosine kinase (TK) domain develops inevitably after a median response duration of 9 to 13 months. Therefore, the searching for promising compounds effectively targeting mutated EGFR-TK has become an imperative necessity. In this present study, we aimed to study the source of drug resistance due to the secondary mutation T790M and to search for the newly potent compounds against EGFR-TK. From the results, such secondary mutation has caused the quinazoline ring, a core of tyrosine kinase inhibitors (TKIs), lower binding with EGFR with rather weak hydrogen bond formation. The docking results of a novel series of sulfonylate indino quinoline derivatives (26 compunds) suggested that the 23 compounds can interact well with EGFR-TK at the ATP-binding site. Among them, the 8 compounds exhibited the promising inhibitory activity against EGFR-TK with IC₅₀ values of 1-23 nM, while only 6 compounds showed a high cytotoxicity with IC₅₀ values of 10-36 uM towards the A431 and A549 cancer cell lines. Therefore, these compounds could be novel small molecule inhibitors of EGFR-TK capable of exerting benefit for cancer treatment.	en_US
dc.description.sponsorship	สนับสนุนโดยกองทุนรัชดาภิเษกสมโภช CU_GR_62_96_23_35	en_US
dc.language.iso	th	en_US
dc.publisher	จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย	en_US
dc.rights	จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย	en_US
dc.subject	การดื้อยาในเซลล์มะเร็ง	en_US
dc.subject	ยารักษามะเร็ง	en_US
dc.subject	Drug resistance in cancer cells	en_US
dc.subject	Antineoplastic agents	en_US
dc.title	การดื้อยาเออร์โลทินิบโปรตีน EGFR TK ที่มีการกลายพันธ์และค้นหาสารที่มีฤทธิ์ต้านมะเร็ง : การศึกษาด้วยคอมพิวเตอร์และการทดลองในห้องปฏิบัติการ : รายงานการวิจัย	en_US
dc.type	Technical Report	en_US