ผลของสารยั้บยั้งแกมมาซีครีเทสต่อการเพิ่มจำนวนของเซลล์ไลน์มะเร็งมนุษย์

Abstract

Notch คือ โปรตีนที่แสดงออกบนผิวเซลล์ ซึ่งมีการอนุรักษ์ไว้ในระดับสูงในระหว่างวิวัฒนาการ วิถีสัญญาณ Notch มีหน้าที่ควบคุมการเจริญ การแปรสภาพเพื่อทำหน้าที่เฉพาะและ การตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส โดยมีเอนไซม์แกมมาซีครีเทสทำหน้าที่ตัดโปรตีน Notch เพื่อกระตุ้นให้มีการส่งสัญญาณ ความผิดปกติของวิถีสัญญาณ Notch มีความสัมพันธ์กับการเกิดพยาธิสภาพของมะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาว มะเร็งเต้านม และมะเร็งปากมดลูก เป็นต้น งานวิจัยนี้มีจุดประสงค์ที่จะศึกษาผลของสารยับยั้งเอนไซม์แกมมาซีครีเทส (GSI) ต่อการเพิ่มจำนวนของเซลล์ไลน์มะเร็งของมนุษย์ 6 ชนิด คือ SW620, Kato III, HepG2, BT474, A375 และ Jurkat และศึกษาบทบาทของวิถีสัญญาณ Notch ในเซลล์ไลน์มะเร็งของมนุษย์ที่ไวต่อ GSI โดยพบว่า GSI สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนของ Jurkat และ HepG2 ที่ความเข้มข้น 25 ถึง 50 ไมโครโมลาร์ ทั้งสองเซลล์ไลน์มีการแสดงออกของ mRNA และโปรตีนของ Notch1, Notch2, Notch3, Hes1 (ยีนเป้าหมายของ Notch) , Jagged1, Jagged2 และ Dlk1 (Notch ligand) และจากเซลล์ไลน์ทั้งหมด 6 เซลล์ไลน์พบว่า Jurkat และ SW620 เท่านั้นที่มีการแสดงออกของ cleaved Notch1 เมื่อเซลล์ได้รับ GSI เป็นเวลา 4 วัน ไม่พบว่าเซลล์ไลน์ Jurkat และ HepG2 มีการตายแบบอะพอพโทซิสและพบว่าทั้งสองเซลล์ไลน์มีการแสดงออกของยีน Hes1 ลดลง และโปรตีน Notch1 เพิ่มขึ้น เมื่อทำการแสดงออกเกินของยีนในส่วนของ intracellular Notch1 (ICN1) ในสองเซลล์ไลน์ พบว่า GSI ไม่มีผลยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์ไลน์ทั้งสองที่ได้รับพลาสมิดที่มีการแสดงออกเกินของ ICN1 ดังนั้นวิถีสัญญาณ Notch มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวนของเซลล์ไลน์มะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งตับโดยตรง การยับยั้งแบบจำเพาะต่อวิถีสัญญาณของ Notch โดยตรงด้วย GSI อาจเป็นแนวทางในการรักษามะเร็งทั้งสองชนิดแบบจำเพาะต่อไป