ผลของสารยับยั้งแกมมาซีครีเตสเชิงเปรียบเทียบต่อการอยู่รอดและสมบัติการเป็นเซลล์มะเร็งต้นกำเนิดของเซลล์ไลน์มะเร็งตับ

Abstract

โรคมะเร็งตับ เป็นโรคมะเร็งที่มีความสำคัญและพบได้ในประชากรทั่วโลก ซึ่งแนวทางในการรักษาโรคมะเร็งตับในปัจจุบันด้วยการผ่าตัด การฉายรังสี และเคมีบำบัด ยังมีประสิทธิภาพไม่ดีเท่าที่ควร ในปัจจุบันจึงมีการพัฒนาการรักษาแบบมุ่งเป้า (targeted therapy) โดยใช้สารที่สามารถยับยั้งกระบวนการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์อย่างจำเพาะ เพื่อขัดขวางการเจริญและการรุกลามของเซลล์มะเร็ง ซึ่งได้มีการศึกษาพบว่าการส่งสัญญาณในวิถีสัญญาณ Notch ที่มากผิดปกติมีความเกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งหลายชนิดรวมถึงมะเร็งตับด้วยวิถีสัญญาณ Notch มีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวน คุณสมบัติความเป็นเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง และการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง โดยมีเอนไซม์สำคัญในการกระตุ้นการส่งสัญญาณ คือ แกมมาซีครีเตส (y-secretase) ซึ่งในปัจจุบันได้มีการคิดค้นสารยับยั้งแกมมาซีครีเตส (y-secretase inhibitor; GSI) เพื่อยับยั้งการส่งสัญญาณในวิถีสัญญาณ Notch งานวิจัยนี้จึงศึกษาผลของ GSI 3 ชนิดในเชิงเปรียบเทียบ คือ GSI-XVI, GSI-IX และ Crenigacestat ต่อการอยู่รอดและสมบัติการเป็นเซลล์ต้นกำเนิดของเซลล์ไลน์มะเร็งตับ HepG2 พบว่า GSI-XVI และ GSI-IX ที่ความเข้มข้น 50 ไมโครโมลาร์ ทำให้เซลล์มะเร็งตับมีชีวิตรอดเฉลี่ยที่ 57.41% และ 63.49% ตามลำดับ และ Crenigacestat ความเข้มข้น 1 ไมโครโมลาร์ ทำให้เซลล์มะเร็งตับมีชีวิตรอดเฉลี่ยที่ 72.93% ในการเลี้ยงเซลล์แบบสองมิติ โดย GSI-XVI สามารถลดการแสดงออกของโปรตีน Notch1,2 และ 3 อย่างมีนัยสำคัญ GSI-IX ลดการแสดงออกได้เพียงโปรตีน Notch3 และ Crenigacestat ลดการแสดงออกโปรตีน Notch1 ได้ นอกจากนี้ มีเพียง GSI-XVI และ Crenigacestat ที่ลดการอยู่รอดของเซลล์ในการเลี้ยงแบบ spheroid ได้ และ GSI-XVI และ GSI-IX สามารถลดระดับการแสดงออกของยีน hes1 และ hey1 ซึ่งเป็นยีนเป้าหมายของวิถีสัญญาณ Notch และลดระดับการแสดงออกของยีน Oct4 ซึ่งเป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับคุณสมบัติความเป็นเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งได้ ซึ่งการศึกษาเพิ่มเติมโดยใช้เซลล์ไลน์มะเร็งตับชนิดอื่น โดยการเลี้ยงเซลล์แบบสามมิติ หรือการยับยั้งวิถีสัญญาณ Notch ด้วยวิถีอื่นอาจนำไปสู่การพัฒนาแนวทางการรักษาโรคมะเร็งตับที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น