ความปลอดภัยและการตอบสนองของภูมิคุ้มกันชนิด humoral และ cellular ต่อการได้รับวัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบบีขนาดปกติเทียบกับขนาดสองเท่าในผู้ป่วยเด็กที่ได้รับการปลูกถ่ายตับ

Abstract

ประวัติความเป็นมา เนื่องจากผู้ป่วยได้รับการปลูกถ่ายตับมีระดับภูมิคุ้มกันต่อไวรัสตับอักเสบบีต่ำกว่าระดับที่สามารถป้องกันโรคได้ภายหลังจากปลูกถ่ายตับและมีรายงานการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีขึ้น การศึกษานี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพของวัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบบีสองขนาดในเด็กที่ได้รับการปลูกถ่ายตับและตรวจพบระดับภูมิคุ้มกันต่อไวรัสตับอักเสบบีมีค่าต่ำ วิธีการ ผู้ป่วยเด็กที่ได้รับการปลูกถ่ายตับที่โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ทุกคนได้รับคัดเลือกให้เข้าร่วมในการวิจัยโดยพิจารณาเกณฑ์ต่อไปนี้คือมีประวัติเคยได้รับการฉีดวัคซีนตับอักเสบบีมาก่อนแต่ตรวจพบว่าระดับภูมิคุ้มกันต่อไวรัส ≤100 mIU/mL โดยการแบ่งชั้นตามระยะเวลานับที่ได้รับการปลูกถ่ายตับ จากนั้นทำการสุ่มชนิด block of four เป็น 2 กลุ่มคือ อาสาสมัครที่ได้รับวัคซีนขนาดมาตรฐาน (0.5 มล.) 3 ครั้งและขนาดสองเท่าของมาตรฐาน (1 มล.) 3 ครั้งเข้ากล้ามที่เวลา 0-1-6 เดือน โดยผู้ปกครองของอาสาสมัครจะไม่ทราบว่าบุตรหลานได้รับการจัดอยู่ในกลุ่มใด มีการนัดติดตามที่ช่วงระยะเวลา (time point) 0, 1, 6, 7-9 และ 9-12 เดือน แบ่งการตอบสนองต่อวัคซีนเป็น 2 กลุ่ม โดยอาสาสมัครที่มีระดับภูมิคุ้มกันมากกว่า 10 mIU/mL ภายหลังได้รับวัคซีนครบ 3 เข็มอาสาสมัครที่มีระดับภูมิคุ้มกันน้อยกว่า 10 mIU/mL ภายหลังได้รับวัคซีนครบ 3 เข็มเป็น responder และ nonresponder ทั้งนี้ระดับภูมิคุ้มกันต้อง ≤10 mIU/mL ก่อนได้รับวัคซีน สำหรับตัวอย่างเลือดจะนำไปสกัดเม็ดเลือดขาว (periphearal blood mononuclear cells หรือ PBMCs) และทำการตรวจโดยวิธี the enzyme-linked immune absorbent spot (ELISpot) assay และ flow cytometry มีการศึกษาสะกิดผิวหนังด้วยวัคซีนตับอักเสบบีในอาสาสมัครก่อนได้รับวัคซีนด้วยวิธี Mantoux และอ่านผลที่ 48 และ 72 ชั่วโมง โดยรอยนูนที่ผิวหนังที่มขนาดไม่น้อยกว่า 5 มิลลิเมตรอ่านผลเป็นบวก ผลการศึกษาหลักคือสัดส่วนของ responder และ nonresponder ภายหลังการได้รับวัคซีนและระดับภูมิคุ้มกันที่เวลา 7-9 เดือน โดยการศึกษานี้จดทะเบียนใน Thai Clinical Trials Registry with study (TCTR 20180723002) ก่อนเริ่มทำการศึกษา ผลการวิจัย อาสาสมัครจำนวน 66 คนได้รับการคัดเลือกตามเกณฑ์และสุ่มเป็น 2 กลุ่ม กลุ่มละ 33 คน อาสาสมัครจำนวน 3 และ 4 คนจากกลุ่มที่ได้รับวัคซีนขนาดมาตรฐานและขนาดสองเท่าได้ถูกทำการคัดออกระหว่างการศึกษา จึงมีอาสาสมัครทั้งหมด 30 และ 29 คนเข้ารับการศึกษาจนถึงจุดสิ้นสุดในกลุ่มที่ได้รับวัคซีนขนาดมาตรฐานและขนาดสองเท่า ที่ time point 4 จำนวน seroconversion เท่ากับ 23 (92.0%) จาก 25 (95% CI 73.9-99.0) ในกลุ่มได้รับวัคซีนขนาดมาตรฐานและ 16 (88.9%) จาก 18 (95% CI 65.3-98.6) ในกลุ่มได้รับวัคซีนขนาดสองเท่า โดยไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติของระดับภูมิคุ้มกันของทั้งสองกลุ่มในทั้ง 5 time point อย่างไรก็ตาม ระดับภูมิคุ้มกันที่ time point 4 (1372.4 [95% CI 650.2-2896.7] ในกลุ่มได้รับวัคซีนขนาดมาตรฐานและ 730 [95% CI 262.7-2031.6] mIU/mL ในกลุ่มได้รับวัคซีนขนาดสองเท่า) มีค่าสูงกว่าที่ time point 2 (241.3 [95% CI 90.9-641.0] ในกลุ่มได้รับวัคซีนขนาดมาตรฐานและ 181 [95% CI 63.8-516.1] mIU / mL ในกลุ่มได้รับวัคซีนขนาดสองเท่า) ในทั้งสองกลุ่มอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ นอกจากนี้ ในกลุ่มที่ได้รับวัคซีนขนาดสองเท่าที่ time point 5 พบระดับภูมิคุ้มกันมีค่าสูงกว่าที่ time point 2 อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (969 [95% CI 328.2-2861.4] และ 181.5 [95% CI 63.8-516.1] mIU/mL) ในด้านของความปลอดภัยของการได้รับวัคซีน ไม่พบรายงานอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงของวัคซีนตับอักเสบบีทั้งสองกลุ่ม พบ IFN- γ ที่ time point 4 สูงกว่า time point 1 (32 [4, 68] และ 14 [0, 23] spot forming cells/106 PBMCs, P<0.05) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ อย่างไรก็ตาม ไม่พบความแตกต่างในกลุ่มประชากรย่อยของ Treg, CD4 T cell , CD8 T cell, B cell และ NK cell ในกลุ่ม responder (38 คน) และ nonresponder (4 คน) ปัจจัยที่มีผลต่อการตอบสนองของระดับภูมิคุ้มกันต่อไวรัสตับอักเสบบี ได้แก่ ระยะเวลาภายหลังได้รับการปลูกถ่ายตับ (1.95 [0.66, 4.95] และ 0.58 [0.54, 0.65] ปี)และระดับยากดภูมิคุ้มกัน tacrolimus ที่ time point 1 (3.6 [2.6, 5.7] และ 6.7 [5.8, 7.8] ng/mL) ในกลุ่ม responder และ nonresponder) ผลสรุป การได้รับวัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบบีในขนาดมาตรฐานและขนาดสองเท่าจำนวน 3 เข็ม มีประสิทธิภาพสูงและปลอดภัยสำหรับเด็กที่ได้รับการปลูกถ่ายตับ โดยพบว่าระดับภูมิคุ้มกันต่อไวรัสตับอักเสบบีในกลุ่มที่ได้วัคซีนขนาดสองเท่ามีค่าสูงอย่างมีนัยสำคัญในการติดตามระยะสั้น โดยปัจจัยที่ทำให้การตอบสนองต่อวัคซีนไวรัสตับอักเสบบีได้ผลสำเร็จคือ ระยะการให้วัคซีนไวรัสตับอักเสบบีในผู้ป่วยเด็กหลังปลูกถ่ายตับไม่ควรเร็วกว่า 6 เดือนซึ่งเป็นช่วงที่ระดับยากดภูมิคุ้มกันมีค่าสูงอยู่