Abstract:
รายงานก่อนหน้านี้ได้อธิบายถึงการมีส่วนร่วมของ Fc gamma receptor IIb (Fcgr2b) ในการพัฒนาโรค systemic lupus erythematosus (SLE) ซึ่งมีความสัมพันธ์กับการส่งสัญญาณที่เพิ่มสูงขึ้นของอินเตอเฟียรอน ชนิดที่ 1 (type I interferon) โดยการขาดยีน stimulator of interferon genes (STING) ในหนูทดลองที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b สามารถช่วยรักษาฟีโนไทป์ของโรคลูปัสได้ การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินประสิทธิภาพการรักษาของสารยับยั้ง STING (ISD017) เปรียบเทียบกับยาที่ใช้เป็นมาตรฐานในการรักษา cyclophosphamide (CYC) ในการบรรเทาอาการที่เกี่ยวข้องกับโรคลูปัสในหนูทดลองที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b (Fcgr2b-deficient) ที่มีสภาวะ proteinuria และมีการแสดงออกถึง autoantibody นอกจากนี้เราตั้งเป้าที่จะประเมินผลกระทบของการรักษาต่อฟีโนไทป์ของโรคลูปัสด้วย โดยหนูทดลองอายุ 24 สัปดาห์ที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b จะถูกแบ่งออกเป็นสามกลุ่ม คือ หนูทดลองที่ได้รับสารทดสอบ cyclophosphamide (25 mg/kg, intraperitoneal, 1 ครั้งต่อสัปดาห์) หนูทดลองที่ได้รับสารทดสอบ ISD-017 (10 mg/kg, intraperitoneal, 3 ครั้งต่อสัปดาห์) และหนูทดลองในกลุ่มควบคุมที่ถูกทดสอบด้วย PBS (intraperitoneal, 3 ครั้งต่อสัปดาห์) ซึ่งจะได้รับสารทดสอบเป็นระยะเวลาอีก 8 สัปดาห์ เมื่อสิ้นสุดระยะเวลาการรักษา จะมีการเก็บตัวอย่างซีรัม ม้าม และไตของหนูทดลองเพื่อวิเคราะห์ฟีโนไทป์ของโรคลูปัส พบว่าหนูทดลองที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b มีอัตราการรอดชีวิตอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ในกลุ่มที่ได้รับสารทดสอบ CYC และ ISD-017 เมื่อเปรียบกับหนูทดลองในกลุ่มควบคุม นอกจากนี้หนูทดลองทั้งสองกลุ่มยังแสดงอาการรุนแรงของไตอักเสบ (glomerulonephritis) น้อยกว่าหนูทดลองในกลุ่มควบคุมอีกด้วย ซึ่งจากการทดลองชี้ให้เห็นอีกว่า cyclophosphamide สามารถลด germinal center B cells (B220+GL-7+) ในขณะที่ ISD-017 สามารถลลด activated T cells (CD4+CD69+) ในหนูทดลองที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b นอกจากนี้ ISD-017 ยังสามารถช่วยลด granulocytes (Ly6c+Ly6g+) และไซโตไคน์ชนิด IL-1β ได้ การรักษาด้วย ISD-017 ในโรคลูปัสที่มีอาการแสดงสามารถช่วยลดความรุนแรงของโรคไตอักเสบลูปัสและช่วยชีวิตหนูทดลองที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b และเมื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพการทำงานของ ISD-017 กับ cyclophosphamide ในการรักษาโรคไตอักเสบลูปัสในหนูทดลองที่ขาด Fcgr2b พบว่า ISD-017 ช่วยลด activated T cells และ granulocyte ในขณะที่ cyclophosphamide มีเป้าหมายการออกฤทธิ์โดยตรงต่อ activated B cell จากผลการทดลองชี้ให้เห็นถึงเป้าหมายต่อการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกันระหว่าง ISD-017 และ cyclophosphamide และแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง STING มีศักยภาพเพียงพอที่จะพัฒนาเพื่อนำไปใช้เป็นยารักษาผู้ป่วยโรค SLE ได้ต่อไปในอนาคต
