ผลของการใช้สารยับยั้งการทำงานของสติง (ISD-017) ต่ออาการของโรคแอสแอลอีในโมเดลสัตว์ทดลองโรคลูปัส

อิสรา อาลี

dc.contributor.advisor	ไตรรักษ์ พิสิษฐ์กุล
dc.contributor.author	อิสรา อาลี
dc.contributor.other	จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย. คณะแพทยศาสตร์
dc.date.accessioned	2023-08-04T06:08:08Z
dc.date.available	2023-08-04T06:08:08Z
dc.date.issued	2565
dc.identifier.uri	https://cuir.car.chula.ac.th/handle/123456789/82498
dc.description	วิทยานิพนธ์ (วท.ม.)--จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย, 2565
dc.description.abstract	รายงานก่อนหน้านี้ได้อธิบายถึงการมีส่วนร่วมของ Fc gamma receptor IIb (Fcgr2b) ในการพัฒนาโรค systemic lupus erythematosus (SLE) ซึ่งมีความสัมพันธ์กับการส่งสัญญาณที่เพิ่มสูงขึ้นของอินเตอเฟียรอน ชนิดที่ 1 (type I interferon) โดยการขาดยีน stimulator of interferon genes (STING) ในหนูทดลองที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b สามารถช่วยรักษาฟีโนไทป์ของโรคลูปัสได้ การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินประสิทธิภาพการรักษาของสารยับยั้ง STING (ISD017) เปรียบเทียบกับยาที่ใช้เป็นมาตรฐานในการรักษา cyclophosphamide (CYC) ในการบรรเทาอาการที่เกี่ยวข้องกับโรคลูปัสในหนูทดลองที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b (Fcgr2b-deficient) ที่มีสภาวะ proteinuria และมีการแสดงออกถึง autoantibody นอกจากนี้เราตั้งเป้าที่จะประเมินผลกระทบของการรักษาต่อฟีโนไทป์ของโรคลูปัสด้วย โดยหนูทดลองอายุ 24 สัปดาห์ที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b จะถูกแบ่งออกเป็นสามกลุ่ม คือ หนูทดลองที่ได้รับสารทดสอบ cyclophosphamide (25 mg/kg, intraperitoneal, 1 ครั้งต่อสัปดาห์) หนูทดลองที่ได้รับสารทดสอบ ISD-017 (10 mg/kg, intraperitoneal, 3 ครั้งต่อสัปดาห์) และหนูทดลองในกลุ่มควบคุมที่ถูกทดสอบด้วย PBS (intraperitoneal, 3 ครั้งต่อสัปดาห์) ซึ่งจะได้รับสารทดสอบเป็นระยะเวลาอีก 8 สัปดาห์ เมื่อสิ้นสุดระยะเวลาการรักษา จะมีการเก็บตัวอย่างซีรัม ม้าม และไตของหนูทดลองเพื่อวิเคราะห์ฟีโนไทป์ของโรคลูปัส พบว่าหนูทดลองที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b มีอัตราการรอดชีวิตอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ในกลุ่มที่ได้รับสารทดสอบ CYC และ ISD-017 เมื่อเปรียบกับหนูทดลองในกลุ่มควบคุม นอกจากนี้หนูทดลองทั้งสองกลุ่มยังแสดงอาการรุนแรงของไตอักเสบ (glomerulonephritis) น้อยกว่าหนูทดลองในกลุ่มควบคุมอีกด้วย ซึ่งจากการทดลองชี้ให้เห็นอีกว่า cyclophosphamide สามารถลด germinal center B cells (B220+GL-7+) ในขณะที่ ISD-017 สามารถลลด activated T cells (CD4+CD69+) ในหนูทดลองที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b นอกจากนี้ ISD-017 ยังสามารถช่วยลด granulocytes (Ly6c+Ly6g+) และไซโตไคน์ชนิด IL-1β ได้ การรักษาด้วย ISD-017 ในโรคลูปัสที่มีอาการแสดงสามารถช่วยลดความรุนแรงของโรคไตอักเสบลูปัสและช่วยชีวิตหนูทดลองที่มีความบกพร่องของ Fcgr2b และเมื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพการทำงานของ ISD-017 กับ cyclophosphamide ในการรักษาโรคไตอักเสบลูปัสในหนูทดลองที่ขาด Fcgr2b พบว่า ISD-017 ช่วยลด activated T cells และ granulocyte ในขณะที่ cyclophosphamide มีเป้าหมายการออกฤทธิ์โดยตรงต่อ activated B cell จากผลการทดลองชี้ให้เห็นถึงเป้าหมายต่อการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกันระหว่าง ISD-017 และ cyclophosphamide และแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง STING มีศักยภาพเพียงพอที่จะพัฒนาเพื่อนำไปใช้เป็นยารักษาผู้ป่วยโรค SLE ได้ต่อไปในอนาคต
dc.description.abstractalternative	The contribution of Fc gamma receptor IIb (Fcgr2b) in developing systemic lupus erythematosus (SLE) and its correlation with heightened type I interferon signaling has been described. The absence of the stimulator of interferon genes (STING) in the Fcgr2b-deficient mice rescues the lupus phenotypes. The objective of this study is to assess the therapeutic efficacy of a STING inhibitor (ISD017) compared to standard treatment (cyclophosphamide) in ameliorating symptoms associated with lupus disease in Fc gamma receptor IIb-deficient (Fcgr2b-deficient) mice that have already developed proteinuria and autoantibodies. Additionally, we aim to evaluate the impact of the treatments on lupus disease phenotypes. Twenty-four-week-old Fcgr2b-deficient mice were divided into three treatment groups: cyclophosphamide (25 mg/kg, intraperitoneal, once per week), ISD-017 (10 mg/kg, intraperitoneal, three times per week), or control vehicle and the treatment period lasted for 8 weeks. At the end of the treatment period, the mice's serum samples, spleens, and kidneys were collected to analyze lupus disease phenotypes. The Fcgr2b-deficient mice significantly survived longer with cyclophosphamide and ISD-017 treatment than the non-treated mice. The ISD017 and cyclophosphamide-treated mice showed less severity of glomerulonephritis than non-treated mice. While cyclophosphamide reduced germinal center B cells (B220+GL-7+), ISD017 decreased activated T cells (CD4+CD69+) in the Fcgr2b-deficient mice. In addition, ISD017 reduced granulocytes (Ly6c+Ly6g+) and IL-1β. ISD017 treatment in symptomatic lupus reduced the severity of lupus nephritis and rescued the Fcgr2b-deficient mice. ISD017 worked comparably to cyclophosphamide for treating lupus nephritis in the Fcgr2b-deficient mice. In contrast, ISD017 reduced activated T cells and granulocytes, while cyclophosphamide targeted activated B cells. These results suggested the different targeted pathways between ISD-017 and cyclophosphamide. STING inhibitors can potentially be a new therapeutic drug for SLE patients.
dc.language.iso	th
dc.publisher	จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย
dc.relation.uri	http://doi.org/10.58837/CHULA.THE.2022.754
dc.rights	จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย
dc.subject.classification	Medicine
dc.subject.classification	Education
dc.title	ผลของการใช้สารยับยั้งการทำงานของสติง (ISD-017) ต่ออาการของโรคแอสแอลอีในโมเดลสัตว์ทดลองโรคลูปัส
dc.title.alternative	The effect of STING inhibitor (ISD-017) on the phenotypes of Systemic lupus erythematosus (SLE) in the lupus mouse model
dc.type	Thesis
dc.degree.name	วิทยาศาสตรมหาบัณฑิต
dc.degree.level	ปริญญาโท
dc.degree.discipline	วิทยาศาสตร์การแพทย์
dc.degree.grantor	จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย
dc.identifier.DOI	10.58837/CHULA.THE.2022.754