Abstract:
ตัวรับการเจริญเติบโนของเซลล์ที่ผิว (EGFR) เป็นโปรตีนที่มีการแสดงออกมากในมะเร็งหลายชนิด ซึ่งได้รับการพิสูจน์ว่าเป็นโปรตีนเป้าหมายที่มีประสิทธิภาพสูงสำหรับยารักษาโรคมะเร็ง ในปัจจุบันยาเออร์โลทินิบ (erlotinib) จัดเป็นยาที่มีประสิทธิภาพในการยับยั้งการทำงานของโปรตีน EGFR ซึ่งได้นำมาใช้เป็นอันดับต้น ๆ สำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็ง แต่อย่างไรก็ตามเมื่อใช้ยาชนิดนี้ติดต่อกันเป็นระยะเวลา 9-13 เดือน มักจะเกิดการดื้อยาเนื่องจากการกลายพันธุ์ขั้นที่สอง T790M ของโปรตีน EGFR ที่บริเวณโดเมนไทโรซีนไคเนส (TK) ดังนั้นการค้าหาสารประกอบที่มีแนวโน้มว่ามีประสิทธิภาพต่อโปรตีนเป้าหมาย EGFR-TK พันธุ์กลาย จึงเป็นสิ่งที่สำคัญอย่างยิ่ง ในงานวิจัยนี้ผู้วิจัยได้ศึกษาผลของการกลายพันธุ์ของโปรตีน EGFR-TK ที่มีผลต่อการจับกับยาเออร์โลทินิบและค้นหาสารอนุพันธุ์ใหม่ ๆ ที่มีประสิทธิภาในการยับยั้งโปรตีนเป้าหมายของเซลล์มะเร็ง จากผลการศึกษาพบว่า การกลายพันธุ์ขั้นที่สอง T790M ส่งผลให้บริเวณวง quinazoline ของยาเออร์โลทินิบจับกับโปรตีนเป้าหมายได้ลดลงด้วยการสร้างพันธะไฮโดรเจนแบบอ่อนๆ เป็นสาเหตุหลักของการดื้อยา และจากการคัดกรองสารอนุพันธ์กลุ่มซัลโฟนิลเลตอินดิโนควิโนลีนที่มีการคัดแปลงโครงสร้างจำนวนทั้งสิ้น 26 ตัว ด้วยเทคนิคโมเลคิวลาร์ด็อกกิ้งพบว่า มีสารอนุพันธุ์จำนวน 23 ตัว ที่สามารถเข้าจับกับโปรตีนเป้าหมาย EGFR-TK ที่บริเวณ ATP binding site ได้ดี โดยสารกลุ่มนี้ 8 ตัว มีประสิทธิภาพในการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ EGFR (IC₅₀ ในช่วง 1-23 nM) แต่มีสารอนุพันธุ์เพียง 6 ตัวที่แสดงความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งในเซลล์มะเร็งผิวหนัง A431 และมะเร็งปอด A549 ด้วยค่า IC₅₀ ในช่วง 10-36 uM จึงเป็นกลุ่มสารที่น่าสนใจที่จะพัฒนาต่อไปเป็นยาต้านมะเร็งในอนาคต
