Please use this identifier to cite or link to this item:
https://cuir.car.chula.ac.th/handle/123456789/66326
| Title: | พิร์โรลิดินิลเพปไทด์นิวคลีอิกแอซิดที่มีตัวเชื่อมเป็นกรดเบต้าอะมิโนที่มีออกซีเทนเป็นองค์ประกอบ |
| Other Titles: | Pyrrolidinyl peptide nucleic acid with an oxetane containing β-amino acid linker |
| Authors: | ภัทรเกียรติ แสนคงสุข |
| Advisors: | ธีรยุทธ วิไลวัลย์ |
| Other author: | จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย. คณะวิทยาศาสตร์ |
| Advisor's Email: | Tirayut.V@Chula.ac.th |
| Subjects: | พิร์โรลิดินิลเพปไทด์นิวคลีอิกแอซิด |
| Issue Date: | 2556 |
| Publisher: | จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย |
| Abstract: | เพปไทด์นิวคลีอิกแอซิด (พีเอ็นเอ) เป็นสารสังเคราะห์เลียนแบบโครงสร้างของดีเอ็นเอที่มีความสามารถในการจับยึดกับดีเอ็นเอได้อย่างแข็งแรงและจำเพาะเจาะจงกว่าที่ดีเอ็นเอจับยึดกันเอง และเป็นไปตามกฎของวัตสัน-คริก ดังนั้นพีเอ็นเอจึงมีศักยภาพที่จะนำไปใช้งานเพื่อวัตถุประสงค์ต่างๆ เช่น การตรวจวินิจฉัย การบำบัดรักษาโรค งานด้านเทคโนโลยีชีวภาพและวัสดุศาสตร์ เมื่อไม่นานมานี้ได้มีการสังเคราะห์พิร์โรลิดินิลเพปไทด์นิวคลีอิกแอซิดที่มีไซคลิกเบต้าอะมิโนองค์ประกอบที่มีโครงสร้างหลักเป็น D-prolyl-(1S,2S)-2-aminocyclobutanecarboxylic acid (acbcPNA) ที่มีความสามารถในการจับยึดกับดีเอ็นเอได้อย่างดีเยี่ยม อย่างไรก็ตามความสามารถในการละลายน้ำที่จำกัด และการยึดจับแบบไม่จำเพาะเจาะจงกับโมเลกุลที่ไม่ชอบน้ำยังคงเป็นปัญหาหลักของพีเอ็นเอระบบนี้ ในงานวิจัยนี้ได้เสนอแนวคิดที่จะเอาชนะข้อจำกัดของ acbcPNA ได้ โดยการเพิ่มอะตอมที่มีขั้วลงไปในวงแหวนไซโคลบิวเทนใน acbcPNA ได้เป็นพิร์โรลิดินิลเพปไทด์นิวคลีอิกแอซิดชนิดใหม่ที่มีตัวเชื่อมต่อเป็น (2S,3S)-3-aminooxetane-2-carboxylic acid (หรือ 2S,3S-oxetin) ในการสังเคราะห์พีเอ็นเอชนิดใหม่นี้จำเป็นต้องใช้ [(2S,3S)-3-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonylamino)oxetane-2-carboxylic acid] เป็นสารตั้งต้น โดยได้มีการพัฒนาแผนการสังเคราะห์แบบกำหนดสเตอริโอไอโซเมอร์ของ (2S,3S)-3-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl-amino)oxetane-2-carboxylic acid โดยเริ่มต้นจาก (Z)-but-2-ene-1,4-diol ผ่านปฏิกิริยาต่อเนื่องทั้งสิ้น 11 ขั้นตอน ที่มี ((2R,3R)-3-(benzyloxymethyl)oxiran-2-yl)methanol เป็นอินเทอร์มิเดียตที่สำคัญ โดยมีปฏิกิริยา Jorgensen’s organocatalytic epoxidation เป็นขั้นตอนสำคัญในการกำหนดสเตอริโอไอโซเมอร์ของอินเทอร์มิเดียตอิพอกไซด์นี้ซึ่งให้ %ee สูงถึง 92 ถึง 95 % ต่อมาเป็นขั้นตอนการเปิดวงอิพอกไซด์แบบเลือกจำเพาะต่อตำแหน่งด้วย azide ตามด้วยปฏิกิริยา mono tosylation ที่สามารถปิดเป็นวงออกซีเทนอินเทอร์มิเดียตได้ภายใต้สภาวะที่เป็นเบส ซึ่งจะสามารถสังเคราะห์ต่อไปเป็นสารผลิตภัณฑ์เป้าหมายได้ผ่านกระบวนการปรับเปลี่ยนหมู่ฟังก์ชันและหมู่ปกป้อง โดยงานในส่วนนี้ได้ศึกษาผ่านแบบจำลองที่เป็นสารผสมราซิมิก/ผ่านการ enrich บางส่วน แต่ยังไม่ได้ทำกับตัวที่เป็นอิแนนชิโอเมอร์เดี่ยว |
| Other Abstract: | Peptide nucleic acid (PNA) is a synthetic structural mimic of DNA that possesses higher affinity and sequence specificity in binding to DNA/RNA according to the Watson-Crick base pairing rules than natural DNA. PNA is therefore potentially useful in many areas of application such as diagnosis, medical treatment, biological technology and material science. Recently, cyclic β-amino acid-containing pyrrolidinyl PNA with D-prolyl-(1S,2S)-2-aminocyclobutanecarboxylic acid backbone (acbcPNA) was synthesized and shown to have excellent DNA binding properties. However, limited solubility in water and non specific binding with hydrophobic molecules were challenging problems with these hydrophobic pyrrolidinyl PNA. In this research, a concept for overcoming the weakness of acbcPNA by adding a polar atom into the cyclobutane ring of acbcPNA to give a new pyrrolidinyl PNA with (2S,3S)-3-aminooxetane-2-carboxylic acid (also known as 2S,3S-oxetin) linker was purposed. To synthesize the new oxetin-containing PNA, the corresponding Fmoc-protected oxetin [(2S,3S)-3-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonylamino)oxetane-2-carboxylic acid] was required. Accordingly, a stereocontrolled synthetic route towards (2S,3S)-3-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonylamino)oxetane-2-carboxylic acid was developed starting from (Z)-but-2-ene-1,4-diol through a 11-step sequence via ((2R,3R)-3-(benzyloxymethyl)oxiran-2-yl)methanol intermediate. The synthesis featured Jorgensen’s organocatalytic epoxidation as the key step to introduce stereochemistry to the epoxide intermediate with high %ee up to 92 to 95 %. Subsequent regioselective epoxide ring opening with azide followed by mono-tosylation and base-induced cyclization gave an oxetane-containing intermediate. This will be converted into the desired product following a straightforward functional/protecting groups manipulation that had been explored in racemic/enantio-enriched model experiments. However, the pure enantiomeric product was not yet synthesized in this report. |
| Description: | โครงงานเป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาตามหลักสูตรปริญญาวิทยาศาสตรบัณฑิต ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย ปีการศึกษา 2556 |
| URI: | http://cuir.car.chula.ac.th/handle/123456789/66326 |
| Type: | Senior Project |
| Appears in Collections: | Sci - Senior Projects |
Files in This Item:
| File | Description | Size | Format | |
|---|---|---|---|---|
| 2556_26.pdf | 5.74 MB | Adobe PDF | View/Open |
Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.